proefschrift Nadia Sutedja over risicofactoren van ziekten van de motorische zenuwcel.

Recent promoveerde Nadia Sutedja, neuroloog in opleiding in het UMC Utrecht, aan de Universiteit Utrecht op het onderzoek: Risicofactoren van ziekten van de motorische zenuwcel – genen, omgeving en levensstijl.

De bevindingen in dit proefschrift zijn mede aanleiding geweest tot het uitvoeren van het PAN onderzoek, om definitief duidelijkheid te krijgen over genoemde verbanden en tevens andere mogelijke verbanden zoals met voedingspatroon.

Deel I van het proefschrift behandelt genetische risicofactoren die bestudeerd zijn door middel van kandidaat gen studies.

1. Familiaire ALS is geassocieerd met mutaties in een gen coderend voor SOD1, een anti-oxidant; derhalve werd een rol voor oxidatieve stress in de pathogenese van ALS gesuggereerd. Bij sporadische ALS waren graadmeters van oxidatieve schade en het ijzergehalte in het centraal zenuwstelsel verhoogd, wat een rol voor ijzergeïnduceerde oxidatieve schade aan motorische zenuwcellen suggereert. De aanwezigheid van mutaties in HFE, een gen betrokken bij het ijzermetabolisme, vergroot het risico op ALS in sommige landen; getest werd of dit ook het geval was in Nederland. Homozygoten van H63D bleken een verhoogd risico op ALS te hebben. Het samenvoegen van deze resultaten met die van de voorgaande studies, toonde aan dat de associatie tussen H63D (homo-, heterozygoten) en ALS overeind bleef. Aangezien in onze populatie voor H63D heterozygoten een verband is gevonden met het aanvangen van de ziekte op latere leeftijd, zou deze mutatie geassocieerd kunnen zijn met een subtype van ALS waarbij de leeftijd van eerste klachten hoger is.

2. Het aanbieden van VEGF aan motorische zenuwcellen leidt tot een betere overleving in diermodellen. In genetisch gemanipuleerde muizen die minder van het angiogene VEGF tot expressie brengen, treedt verval op van de motorische zenuw. Dit suggereert dat VEGF een rol speelt bij het ontwikkelen van ALS. Bovendien gaf de aanwezigheid van twee “haplotypen” in de VEGF-promoter (homozygotie voor -2,578A/-1,154A/-634G of -2,578A/-1,154G/-634G) in sommige Europese landen een verhoogd risico op ALS, maar niet in alle. Daarom werd in dit proefschrift dit ook onderzocht. In Nederland waren deze twee haplotypen niet geassocieerd met het risico op ALS. Na het combineren van onze resultaten met die van voorgaande studies, werd nog steeds een verband gevonden met het AAG haplotype, maar het effect van VEGF op het risico op ALS was kleiner dan eerder werd gerapporteerd.

Deel II van het proefschrift behandelt de omgevings- en levenstijlfactoren die van invloed kunnen zijn op de ontwikkeling van ALS.

1. Omgevingsfactoren zijn vaak moeilijk te onderzoeken. Er is daarom een systematische overzicht gemaakt van alle studies, waarbij is gekeken naar beroepen als risicofactor voor ALS. De studies hadden veel beperkingen in de uitvoering, voornamelijk vanwege kleine aantallen patienten en controles, het gebruik van registergegevens en ongecorrigeerde analyes. Er is derhalve sprake van een lage bewijsklasse. Mogelijke beroepen met een verhoogd risico op ALS bleken dierenartsen en andere medewerkers in de gezondheidszorg, sporters, kappers, operators van een krachtcentrale, elektriciëns en militairen, maar de kwaliteit van de studies die dit aantonen is laag. Op het eerste gezicht delen de genoemde beroepen geen gemeenschappelijke blootstelling. Echter van blootstelling aan verhoogde niveaus van fysieke activiteit, zoals bij atleten en militairen, en van blootstelling aan een verhoogd niveau van elektromagnetische straling, zoals bij operators van een krachtcentrale en elektriciëns, wordt vermoed dat ze schade aan het motorisch neuron kunnen veroorzaken. De schade zou worden veroorzaakt door een verhoogd niveau van “oxidatieve stress”. Een goed opgezette studie met een gestandaardiseerd classificatiesysteem voor de beoordeling van beroepen is nodig om meer uitsluitsel te kunnen geven over de exogene risicofactorenvan ALS, wat nu gebeurt in de PAN.

2. Door middel van een patiënt-controle onderzoek werd tevens het effect van roken, opleiding en beroep onderzocht op het risico op ALS. De ongecorrigeerde analyses lieten een verhoogd risico zien bij actieve rokers, een laag opleidingsniveau en vrouwen met een ambachtelijk beroep; na correctie voor roken en opleidingsniveau, bleef alleen roken over als risicofactor, maar dit had slechts een heel klein effect.

3. Blootstelling aan organofosfaten bij mensen die een genetisch bepaald langzaam afbraakmechanisme hebben, zou een verklaring kunnen zijn voor het verhoogde risico op ALS bij veteranen van de Golf Oorlog. Omdat publicaties over chemicaliën en metalen als risicofactor voor ALS inconsistent en niet conclusief waren, werden alle studies op een rij gezet mbt het aanwezige bewijsmateriaal geëvalueerd of blootstelling aan chemicaliën en zware metalen het risico op ALS vergroot. Het bleek dat blootstelling aan pesticiden mogelijk een risicofactor was voor ALS, maar vervolgstudies zijn nodig om meer zekerheid te krijgen over exogene risicofactoren voor ALS, zoals nu ook gebeurt in de PAN.

4. Op grond van de gerapporteerde associatie tussen VEGF en ALS, werd gesuggereerd dat vaatfactoren een rol zouden kunnen spelen in de pathogenese van ALS. Recente studies laten zien dat patiënten met ALS hogere spiegels homocysteine en lipiden hadden, hoewel dit laatste niet bevestigd werd in een vervolgstudie. In ons patiëntcontrole onderzoek konden noch zelfgerapporteerde vasculaire risicofactoren noch cardiovasculaire ziekten worden geassocieerd met ALS. Daarentegen is een verhoogd risico op ALS bij sporters en slanke mensen gesuggereerd; een lage BMI (voor aanvang van ziekte), het minder vaak voorgeschreven krijgen van cholesterolverlagers, en het gunstige lipidenprofiel bij patiënten met ALS in onze studie komen overeen met deze bevindingen en steunen de indruk dat ALS patiënten over het algemeen een “gezond” profiel hebben voordat zij ALS krijgen.